何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性学（xué）习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信（xìn）使RNA上最普遍（biàn）的内（nèi）部RNA修饰，通过m6A特异性结合蛋白调控修饰转录（lù）的目的和功（gōng）能。在神经系统（tǒng）中，m6A数量丰（fēng）富，功（gōng）能多样。在之前的研究中人们得知，m6A标（biāo）记不同生理过程中（zhōng）协（xié）调降解的mRNAs组，但是，在（zài）体内m 6A和（hé）mRNA翻译的相关性仍然是（shì）未知的。
本文中（zhōng），研（yán）究人员发（fā）现，通过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马（mǎ）体神经（jīng）元刺激反应（yīng）的转录的（de）蛋白翻译（yì），从而促进学习和记（jì）忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示（shì）学习和记（jì）忆缺陷（xiàn）以及（jí）海马突触传（chuán）递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的再表（biǎo）达，可以修复行为和突触缺陷，而海马体（tǐ）上特异性精确敲（qiāo）除（chú）Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转移酶复合物中的催（cuī）化组分（fèn））则重现为海（hǎi）马（mǎ）体缺乏症。海（hǎi）马体上mRNAs的YTHDF 1结合位（wèi）点和m6A 结（jié）合位点确定了关（guān）键的神经（jīng）元基因。新（xīn）生蛋白标记和海马体神经元系绳报告（gào）试验表明，YTHDF 1以神经元刺（cì）激依赖的方（fāng）式（shì）促（cù）进蛋白质合（hé）成。总之（zhī），YTHDF 1有助于（yú）翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神经（jīng）元刺激的反应，这一过程有助（zhù）于学习和记忆。
高表（biǎo）达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和（hé）对照(AAV-对照)的AAV结构（gòu）示意图（tú）。
研究证明（míng），YTHDF 1的（de）缺（quē）失损害了海马（mǎ）体突触的（de）基础传递和LTP。YTHDF 1的存在可以加速新（xīn）的蛋白质合成，这是（shì）突触可塑性（xìng）和记（jì）忆形成（chéng）的长期（qī）变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的蛋白质合成减弱，导致突触强（qiáng）化（huà）效率较低，达到记（jì）忆形成（chéng）阈值的（de）可（kě）能性较低。m6A对翻译（yì）的促进作用可能是通（tōng）过刺激诱导（dǎo），如文中（zhōng）对YTHDF 1的作（zuò）用，这可能代表RNA甲基化依赖的翻译调节的一个重要方面。
原文链（liàn）接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性（xìng）肿（zhǒng）瘤（liú），通常与激（jī）活受体酪氨酸激酶（RTKs）突变（biàn）有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针（zhēn）对这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅（xùn）速获得对TKIs的（de）抵（dǐ）抗是成功治疗白血（xuè）病的主要（yào）障碍。最常被引用的（de）机制是获得性药物（wù）抗性突变，其损害药物结（jié）合或（huò）绕过抑制的RTK信号传导。然而，这不足以揭（jiē）示药物暴露后TKI耐药性的（de）出现相（xiàng）对迅速的情况。在“药物假期”之后（hòu），抗性表（biǎo）型（xíng）是可逆的（de）。许多具有（yǒu）抗性的（de）患者也仅表达（dá）天然激酶（例如，BCR / ABL）或（huò）已（yǐ）经激活平行途径，涉（shè）及（jí）癌基因的过度简（jiǎn）化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最（zuì）近的研究结果（guǒ）已经将（jiāng）获得性TKI耐药性与肿瘤内的细（xì）胞异质性和表（biǎo）观（guān）基因组构型的（de）动态（tài）变异联系起来。据推测（cè），异质性肿瘤细胞群中（zhōng）不同的表观遗传模式（shì）可以在细胞命运决定基因的表（biǎo）达中产生多样（yàng）性（xìng）。通（tōng）过药（yào）物选择可（kě）以迅速发展（zhǎn）。然而，TKI抗性中（zhōng）关键表观（guān）遗传事件的描述远未完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常（cháng）见的上皮转录组修饰.14,15,16它由甲基转移酶复合物（wù）（如（rú）METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化酶清（qīng）除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基（jī）的确（què）切（qiē）作用尚（shàng）不清楚，但21个丰富的证据支持m6A甲基（jī）化，一般来（lái）说，严格调节mRNA稳（wěn）定性（xìng），剪接和/或蛋白质翻（fān）译（yì），从而影（yǐng）响基因表达。一（yī）致地，沉默（mò）m6A甲基转移酶（例如（rú），IME4，METTL3的酵母（mǔ）直向同源物）或FTO的（de）敲低改（gǎi）变m6A丰度，重（chóng）新建模基因（yīn）表达（dá）谱和（hé）/或转录物的可变剪接模式（shì）。
尽管（guǎn）最近（jìn）关于（yú）角色的工作m6A在各种生物学过程中的作用，m6A甲基化是否（fǒu）以及如何调节TKI选择下的（de）细（xì）胞命运决定仍然未知。我们假（jiǎ）设，暴露于TKI后，m6A甲基化的可逆性质使得携（xié）带m6A位点的一组增殖/抗凋亡癌基因上（shàng）调（diào），从而（ér）帮助细胞亚（yà）群逃（táo）避TKI介导的杀伤。为（wéi）了测试（shì）这一点，我们模拟并表征了不同（tóng）白血病（bìng）模型中的TKI抗性，并（bìng）直接在白血病（bìng）细胞的（de）转录组中定位m6A。我们的研究结果表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作为表征白血病细（xì）胞异质（zhì）性的新标记，以及白血病细胞产生TKI抗性表型的广泛防御机制。我们的发现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐（nài）药性的可行性。
研究人员的研究结（jié）果显示（shì）在酪氨酸（suān）激酶抑制剂（TKI）治（zhì）疗（liáo）期间（jiān）开发抗性表型取决于（yú）白血病细胞中FTO过表达（dá）导（dǎo）致（zhì）的m6A减少。这种失（shī）调（diào）的FTO-m6A轴预先存（cún）在（zài）于幼稚细胞群中，这些细（xì）胞群具有遗传同质（zhì）性，并且响应（yīng）TKI处理（lǐ）是可诱（yòu）导/可逆的（de）。具（jù）有mRNAm6A低甲基（jī）化和FTO上调的细胞在小鼠（shǔ）中表现出更高的TKI耐受性（xìng）和更高的生长速率。通过FTO失活（huó）的m6A甲基化的遗传（chuán）或药（yào）理学恢复使得对TKI敏感的（de）抗（kàng）性细（xì）胞。
从机制上讲（jiǎng），FTO依赖性（xìng）m6A去（qù）甲基化增强了携（xié）带m6A的（de）增殖（zhí）/存活转录物的mRNA稳定性（xìng），并随后导致蛋白质合（hé）成增加。我（wǒ）们的研究结果确定了m6A甲基化在（zài）调节细胞命运决定中的新功能（néng），并（bìng）证明动态m6A甲基化（huà）组是可逆TKI耐受（shòu）状态的额外表观遗传驱动因子，为癌症中的耐药（yào）性提（tí）供了（le）机制典型范例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物（wù）的皮质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催化（huà）产生的N6-甲基（jī）腺苷（gān）（m6A）是最普遍的mRNA内部修饰。 m6A是否调节哺乳动物的大脑发育是未知的（de）。在这里，我们（men）显（xiǎn）示（shì）胚胎小鼠脑（nǎo）中Mettl14敲除（chú）下，m6A缺失，延（yán）长了神经胶质细胞的细胞周期（qī），并将皮质神经发（fā）生（shēng）延伸到出生后阶段；通过（guò）Mettl3敲除，也得到了类似的现（xiàn）象。胚胎小鼠皮层的m6A测序（xù）显示（shì），m6A主要富集在转录（lù）因子（zǐ），神经发生（shēng），细（xì）胞周期（qī）和神（shén）经元分化的mRNA中（zhōng），m6A标记促（cù）进其衰老（lǎo）。进一步的（de）分析发现皮质神（shén）经干细胞中（zhōng）以前未被认（rèn）可的转录（lù）模（mó）式中，m6A信（xìn）号也调节前脑组织中的人皮（pí）质神（shén）经发生。小鼠与人（rén）类皮质神经发生之间的m6A-mRNA全基（jī）因组的比（bǐ）较，揭（jiē）示了人（rén）特异性m6A标（biāo）记的转录本与脑障碍风险基（jī）因（yīn）相关。
亮点
m 6 A缺失，导（dǎo）致皮质神（shén）经原始细胞的细胞周期延（yán）长；
经过比较小（xiǎo）鼠及（jí）人类的m 6 A图谱，呈现出保守及独特性（xìng）；
m 6 A促进标（biāo）记的神经发生相（xiàng）关的转录本被延迟降解；
转录本的提前印记对于神经元的发生是必需（xū）的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质（zhì）中介（jiè）导（dǎo）的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化（huà）
已经提出脂肪量和肥胖相关（guān）蛋白（bái）（FTO）通过全基因（yīn）组关联研究（jiū）（GWAS）与人类肥（féi）胖相关联。已显示FTO的（de）遗传（chuán）变异与（yǔ）食物摄入增加有关，而FTO中的功能丧失突变导致严重的（de）生长迟缓和CNS缺陷。
由于这些有趣的表型，已经广（guǎng）泛致力（lì）于鉴定底（dǐ）物和理解FTO的生物学功（gōng）能。FTO被鉴定为第一（yī）种RNA去甲（jiǎ）基化酶，其在体外和细胞中催化mRNA中N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）甲基（jī）化的逆转。 m6A是哺（bǔ）乳动物mRNA中最丰富（fù）的内部修饰。已知m6Am的（de）m6A部分是FTO的体外底（dǐ）物，最（zuì）近的研究表明m6Am通过阻止DCP2介导（dǎo）的脱帽（mào）和microRNA介导的mRNA降解（jiě）来稳（wěn）定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相关性尚（shàng）未得到充分探索。
在该项研究组中（zhōng），何川研究组证实FTO可以从纯化的（de）多（duō）腺苷酸化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川研究（jiū）组发现细胞核和细胞质中的FTO定位在细胞（bāo）类型之间变化（huà），并且（qiě）FTO在（zài）细胞核和细胞质中具有不同的底（dǐ）物库（kù）。何川研（yán）究组（zǔ）进一（yī）步鉴定（dìng）了FTO的（de）其他RNA底物，包括（kuò）tRNA中的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内（nèi）部和帽m6Am。该研究（jiū）提供了迄今为止FTO介导的RNA去甲（jiǎ）基（jī）化的最（zuì）全面的景观。它揭示（shì）了由FTO介（jiè）导的（de）核与细胞质（zhì）去（qù）甲基（jī）化所赋予的先前（qián）未（wèi）被认（rèn）可（kě）的空间调节，其对（duì）靶RNA发挥不同的作（zuò）用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜（mó）癌的致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类（lèi）最普遍的信（xìn）使RNA修饰（shì）形式。这（zhè）种修改是可逆（nì）的，其生物学效应主要是（shì）通过（guò）“写入（rù）”、“橡皮（pí）”和“读取”蛋白来介导的（de）。所谓的“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转（zhuǎn）移酶，还包括（kuò）其他调控因子亚单元，作用是催化m6mRNA甲基（jī）化。至（zhì）少有两种橡皮擦酶（méi）FTO和ALKBH 5介导了（le）甲基化的逆反应。m6甲基化的转（zhuǎn）录被（bèi）读取器蛋白质锁识（shí）别，该蛋白可以调节（jiē）mRNA前（qián）处理、翻译和退化。在哺（bǔ）乳（rǔ）动（dòng）物中，m6A依赖（lài）的（de）mRNA调节（jiē）是必（bì）不可少的（de）。m6A甲基化（huà）的缺（quē）陷影响很多的生物（wù）过程。特别的（de）是，m6A mRNA甲基化通过影响细（xì）胞分化过程中mRNA的转换而调（diào）节干细胞的自我（wǒ）更（gèng）新（xīn）和分化，并在胚胎发育（yù）过程中（zhōng）对（duì）转（zhuǎn）录（lù）组的转换（huàn）起重要作用。与这些作用一（yī）致，m6A mRNA甲基化是（shì）一种影响多种癌（ái）症（zhèng）发生（shēng）和发展（zhǎn）的途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基化对干细胞和癌（ái）细胞生长和增（zēng）殖有着重要影响（xiǎng）。不过，m6A甲基（jī）化如何影响（xiǎng）细胞生长，哪些基础（chǔ）途径和机制（zhì）介导这些变化（huà）仍未完（wán）全阐（chǎn）明。本文（wén）研（yán）究（jiū）子宫内膜（mó）癌（ái）中的（de）这个（gè）问题，其中测（cè）序研究发（fā）现了m6A甲基转移（yí）酶亚基METTL 14的频繁突变。研（yán）究人员发（fā）现与对应的正（zhèng）常子宫内膜相（xiàng）比，约有70%的（de）子宫内膜肿瘤细胞中m6A甲基化有减少的（de）趋势。这些减少（shǎo）的m6A甲基化可能是（shì）由METTL 14的突变或降低（dī）METTL 3甲基转移酶（méi）的表（biǎo）达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降（jiàng）低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的水平，可促进体外（wài）和活体细胞（bāo）增殖和致瘤性。子（zǐ）宫内膜癌患者（zhě）肿瘤和细胞（bāo）系的m6A -seq特（tè）征显示（shì）m6A mRNA甲基化可（kě）以通过改变影响AKT信号通（tōng）路的（de）关键酶的表（biǎo）达（dá）来促进细（xì）胞增（zēng）殖。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基（jī）化减（jiǎn）少引（yǐn）起的增殖增（zēng）加。这些结果（guǒ）共同（tóng）表明了m6A mRNA甲基化为子宫内（nèi）膜癌的致癌机制（zhì），m6A甲基（jī）化可以作为（wéi）AKT信号（hào）调节因子。
正常子（zǐ）宫内膜（左（zuǒ））和子宫内膜（mó）癌（右（yòu））
这（zhè）些发（fā）现可能适用于（yú）子宫内膜癌以外由（yóu）AKT信号增强所导致的（de）其他癌（ái）症。其他类（lèi）型可以通过AKT激活的（de）肿（zhǒng）瘤可以利（lì）用异常的（de）RNA甲基化来获得（dé）生存（cún）和生长优势（shì）。事实上，也（yě）有其他研究观（guān）察（chá）到干（gàn）细胞和癌细胞的增殖（zhí）随（suí）着m6A甲基化的减少（shǎo）而增加。当这篇论（lùn）文被审（shěn）查（chá）时，据报道，m6A甲基（jī）化会影响AML中AKT的活性，以及肾细胞（bāo）癌（ái）30T细胞（bāo）分化。虽然（rán）本文的结果表明m6A甲基化（huà）促进子宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与（yǔ）METTL 3高表达和（hé）m6A甲基（jī）化增加有关，也可能涉及（jí）不同的（de）机制。然而，我们的结果表明，通过m6A甲（jiǎ）基化调节（jiē）AKT的活性，可（kě）能是一（yī）种影响一系列（liè）其他（tā）生物过程的一般生长控制机（jī）制，这将是未（wèi）来探索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调（diào）节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干细胞自（zì）我更新
基（jī）因表达（dá）调控（kòng）是生命活动的核心事件之一。RNA化学修饰是基因表达调控的重要（yào）手段（duàn）。RNA m6A修饰广泛存（cún）在于病毒、细菌、单（dān）细（xì）胞（bāo）生物和酵母等多（duō）个物种中，是真核生物mRNA上（shàng）发（fā）生最为广泛的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修（xiū）饰参与调节mRNA稳定性、剪接（jiē）加工、转运（yùn）以及翻译等一系列mRNA加工代谢过程，对mRNA的命运决（jué）定发挥重要作用。越来越多的科学证据（jù）显示（shì）mRNA m6A修饰在（zài）细胞分（fèn）化、生物个体发（fā）育及癌症疾（jí）病发生等一系列生命（mìng）过（guò）程中具有重要作用，成为近年（nián）来（lái）表观转录组学的（de）研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细胞中（zhōng）约25%的mRNA有m6A修饰（shì），围绕该（gāi）修饰的甲基（jī）转移（yí）酶复合物、去甲基转移酶和识别（bié）蛋白（bái）的研究较多，但是参与该修（xiū）饰的（de）调控蛋（dàn）白以及该修饰（shì）的（de）位（wèi）点特异（yì）性调控机制（zhì）依然（rán）不（bú）完（wán）全清楚。在该论文（wén）中（zhōng），研究（jiū）者报道（dào）了Zc3h13是一个调控RNA m6A修（xiū）饰的新成员。研究发（fā）现，在小鼠（shǔ）胚胎干细胞中抑制Zc3h13表（biǎo）达导致mRNA m6A水平显著降低（dī），且这些下降的m6A主要发生在mRNA的3’端非编码（mǎ）区域（yù）。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和（hé）Hakai的核定位
此前，有报（bào）道显示Zc3h13存在于一个进化上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者（zhě）在探讨（tǎo）Zc3h13对m6A调控的分子（zǐ）机制研（yán）究中（zhōng）发现（xiàn）Zc3h13对m6A的调节（jiē）是通过控制复（fù）合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞（bāo）定位（wèi）而发生作用的。抑制（zhì）Zc3h13表达导致复（fù）合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向细胞质（zhì）的转移，同时（shí）伴随（suí）甲基转移酶Mettl3和（hé）Mettl14蛋白核（hé）内组分的减少，从而（ér）抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损（sǔn）害mESC自我更新
有意思的是，在细（xì）胞（bāo）中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受影响，这提（tí）示了Zc3h13在该复合物的（de）细胞定位中具有独特的作用；同时，也为揭示m6A 修饰（shì）的特异调控（kòng）机制提供了线索。此（cǐ）外，研究者还发现敲低Zc3h13会（huì）损（sǔn）害小鼠胚（pēi）胎干细胞的自我更新潜能并（bìng）促进细胞的分（fèn）化，为m6A途径调节小鼠胚胎干细胞（bāo）的多（duō）潜能性提供了进（jìn）一步（bù）的证据和线索。
文章模型（xíng）
复（fù）旦（dàn）大学刁建波副研究员、施扬教授、石雨江教授和芝加（jiā）哥大学何川教（jiāo）授为论文的（de）共同通讯（xùn）作者。复旦（dàn）大学生物（wù）医学（xué）研究（jiū）院博士研究（jiū）生温菁、吕（lǚ）瑞途和博士后（hòu）马红辉为论文的共同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细胞DNA中的（de）特征是人（rén）类癌（ái）症的（de）诊断生物标志物
DNA修饰如（rú）5-甲基胞嘧啶（dìng）（5mC）和5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）是（shì）已知影响哺乳动物基因表达的表（biǎo）观遗传学标记。鉴于它（tā）们在人类基（jī）因组（zǔ）中的（de）广泛分（fèn）布特性，与基（jī）因表达密切相关和（hé）高度的化学稳定性，这些DNA表（biǎo）观（guān）遗传标记可以作为（wéi）癌症诊断的（de）理（lǐ）想生物（wù）标志物（wù）。利用高度敏感和（hé）选择性的化（huà）学标记技术，何川等人在这（zhè）里收集了最近诊断患有结（jié）直（zhí）肠癌，胃癌，胰（yí）腺（xiàn）癌，肝癌或（huò）甲状腺癌（ái）的患者和（hé）来自90个健康个体的（de）正常组织样（yàng）品，进行对循（xún）环无细（xì）胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去甲（jiǎ）基化过（guò）程
发现（xiàn）5hmC主要分布在转录活性区域，与开放的染（rǎn）色质和活性组蛋白修饰相一致。在cfDNA中鉴定出可靠（kào）的癌症相（xiàng）关的5hmC标签，这是特定癌症（zhèng）类型的特征。基于5hmC的循（xún）环cfDNA生（shēng）物标志物（wù）对结肠直（zhí）肠癌和胃（wèi）癌具有高度预测性，优于常规生（shēng）物（wù）标志物（wù），与来自组织（zhī）活检的5hmC生物标志物（wù）相当。因此，这种（zhǒng）新的策（cè）略可以导致（zhì）从（cóng）血液样本（běn）的（de）分析中发展有效（xiào）的，微创（chuàng）的癌症诊断（duàn）和预（yù）后（hòu）方法。
癌（ái）细胞释（shì）放DNA到血液
胞嘧啶（dìng）甲基（jī）化（形成（chéng）5-甲（jiǎ）基胞嘧（mì）啶，5mC）是影响（xiǎng）基因（yīn）表达的公认（rèn）的表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构在（zài）哺乳动物发育和细胞分化以及癌症发生，进展（zhǎn）和（hé）治疗反应过程中广泛使（shǐ）用【3,4】。哺乳（rǔ）动物基因（yīn）组（zǔ）中的活性去甲基化是由将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步（bù）转化（huà）为5-甲酰基胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧酶（méi）完（wán）成【7,8,9】。 “中（zhōng）间”5hmC不仅标志着活跃的去甲基（jī）化，而且还是一（yī）个相（xiàng）对（duì）稳定（dìng）的DNA标记，具有不同的（de）表（biǎo）观遗传（chuán）角色（sè）【2,10-15】。 5hmC在各种哺（bǔ）乳动（dòng）物（wù）细（xì）胞和组织中最近的全（quán）基因组测（cè）序图谱（pǔ）支（zhī）持其作为基因表达的标记的作用（yòng）【16-21】;它（tā）在增强子，gene body和启动子富（fù）集，5hmC的变化（huà）与基因表达水（shuǐ）平的（de）变化相关【22,23】。
高（gāo）通量测序
来自循环（huán）血液中不（bú）同组织（zhī）的无细胞（bāo）DNA（cfDNA）的（de）发（fā）现对临床（chuáng）具有革命（mìng）性的潜在应用【24】。基于液体活检的生物标志物（wù）和检测工具（jù）与现有的诊（zhěn）断和预（yù）后方法相比（bǐ）具有显著（zhe）的优势，包括微创。因此，他（tā）们具有成本效益的潜力（lì），可以（yǐ）促进（jìn）更高的患者依从性和临床便利性，从而（ér）实现动态（tài）监测【25】。
人（rén）类癌症的cfDNA中，检测5hmC的（de）生物标志物
肿瘤相关的cfDNA体（tǐ）细胞突变已经显示与肿（zhǒng）瘤组织共享，尽管低的突变频率和缺乏来源组织的信息（xī）阻碍了检测的敏（mǐn）感性。 5mC和（hé）5hmC来自（zì）液体活组织检查的cfDNA可以作为平行或更有价值的生（shēng）物标志物（wù），用于人类疾病的非侵入性诊断和预（yù）后（hòu），因为它们概括了相关细胞状态中的基（jī）因表达（dá）变化（huà）。如果（guǒ）可以灵敏地（dì）检测这些胞嘧（mì）啶修饰模式，则可以鉴定疾（jí）病特异性生物标志物，用（yòng）于早期的肿（zhǒng）瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集（jí）
高（gāo）通量测（cè）序是（shì）检测全（quán）基因组胞（bāo）嘧啶修饰模（mó）式的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序或替代方（fāng）法已应用于生（shēng）物（wù）标志物研究【26-28】。组织和癌症特（tè）异性（xìng）甲基化位点（diǎn）在跟（gēn）踪来自（zì）循环血的（de）来源组织中，表（biǎo）现出有（yǒu）希望的潜力。然（rán）而，5mC主要作为人类基因组中（zhōng）高（gāo）背（bèi）景水平的抑制性标记，并且其用（yòng）亚硫酸氢盐处理的测（cè）序一直受到广泛的DNA降解。利（lì）用（yòng）羟甲基的存在，选择性（xìng）化（huà）学标记可应用于使（shǐ）用（yòng）低水平（píng）的DNA以（yǐ）高灵（líng）敏度检测5hmC。在这里，何川等研究组建立了5hmC临床诊断技术（shù），用于cfDNA 5hmC分（fèn）析（xī）。显（xiǎn）示显（xiǎn）示（shì）cfDNA的5hmC差异富集，是实体瘤的优秀（xiù）标记。
胰腺癌（ái）5hmC分布状况
癌症cfDNA的动态在很（hěn）大程度上还（hái）不清楚。在简化的模型（xíng）情（qíng）况下（xià），肿瘤组织的gDNA被（bèi）释放到（dào）血浆中并（bìng）且经（jīng）历降解（jiě），达到与来自正常健康组织的背景cfDNA类似的平衡。基因座特异性5hmC修饰似乎（hū）是5hmC水平的主（zhǔ）要决定因素（sù），具有组织特（tè）异性，然后癌症状态增加额外的变化层。这（zhè）些（xiē）组织，以及在较小的程度上肿瘤组织释（shì）放的DNA中的癌症特异性信号，略微改（gǎi）变背景（jǐng）血（xuè）浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿（zhǒng）瘤组织中释放的cfDNA越多，转移越大（dà），给区（qū）分肿瘤来源的生（shēng）物（wù）学和（hé）临床变化提供了更大的（de）能力。因此，整合来自不同（tóng）组（zǔ）织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对（duì）癌症生（shēng）物标（biāo）志物的疾病特异性的未来评估，将是至关重要的。
胃癌（ái）中5hmC分布状况（kuàng）
此外，实体瘤由（yóu）癌干细（xì）胞和癌细胞组成，在由（yóu）白细胞（bāo），间充质细胞（bāo）和细（xì）胞（bāo）外（wài）基质（zhì）构成的（de）微环境中。肿（zhǒng）瘤进展启动了以（yǐ）缺（quē）氧和（hé）血管形成（chéng）为特征的局部（bù）环（huán）境的变（biàn）化梯度（dù）。在生长的肿（zhǒng）瘤及其周围的细胞内，可能（néng）存在广泛的变异性（xìng），使得某些类（lèi）型的细（xì）胞倾向于凋（diāo）亡并（bìng）将（jiāng）DNA释放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观（guān）察到癌症相（xiàng）关5hmC变化的起（qǐ）源
何川（chuān）等研究组预计（jì）在血浆（jiāng）cfDNA中观察到的5hmC的癌症相关变化是由肿瘤组织内或周围的不同组细胞贡（gòng）献的。肿瘤相（xiàng）关组织（zhī）的单细胞或细胞（bāo）类型特（tè）异（yì）性5hmC分析和使用适当的细胞（bāo）类型标记物，将揭示这些修饰（shì）的细胞特异性的程度和分布，并进（jìn）一步阐明（míng）有助于在血浆cfDNA中（zhōng）观察到（dào）癌症相关（guān）的5hmC变（biàn）化。这是这（zhè）个学科所要达（dá）到的意图，同时也是未来的发展方向。
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